Γράφει ο
Νίκος Καλλιακμάνης

Το Ινωδογόνο αποτελεί βασικό πρωτεϊνικό παράγοντα ο οποίος συμμετέχει στον φυσιολογικό μηχανισμό πήξεως του αίματος.

Το ινωδογόνο είναι πολύπλοκη γλυκοπρωτεΐνη ΜΒ 340.000 Daltons και παράγεται στο ήπαρ.

Το ινωδογόνο ανήκει στις πρωτεΐνες οξείας φάσης (πρωτεϊνες που παράγονται σε κατάσταση φλεγμονής).

Οι φυσιολογικές τιμές του είναι 200-400 mg/dl.

Τα επίπεδα ινωδογόνου αυξάνονται στον ίδιο χρόνο με τα επίπεδα των άλλων ουσιών (παραγόντων) οξείας φάσης στις διάφορες φλεγμονές (ΤΚΕ – CRP).

Επίσης έχει βρεθεί ότι το ινωδογόνο εμφανίζει εποχιακές διακυμάνσεις (με αυξημένες τιμές τους χειμερινούς μήνες, μέσα Φεβρουαρίου άνω των 1.26 mg/dl σε σύγκριση με τις τιμές του καλοκαιρού). Η αύξηση αυτή παρατηρείται και στα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεϊνης  (CRP) με αύξηση τους καλοκαιρινούς μήνες 3,71 mg/dl.

Οι εποχιακές διακυμάνσεις των διαφόρων παραγόντων φλεγμονής (πρωτεϊνών οξείας φάσης) φαίνεται να έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση, εμφάνιση διαφόρων νοσημάτων (καρδιαγγειακών – πνευμονικών νοσημάτων – αρθρίτιδες).

Η μοριακή και κυτταρογενετική παθογένεια του μηχανισμού αυτού δεν έχει ακόμα πλήρως εξηγηθεί.

Πρόσφατες έρευνες απέδειξαν τη γονιδιακή έκφραση περιοδικώς δρώσα στα διάφορα στοιχεία του αίματος (ερυθρά, λευκά αιμοσφαίρια) λιπώδη ιστό, φλεγμονώδεις βιολογικοί δείκτες του ανοσοποιητικού συστήματος.

Οι αξίες αυτών των παρατηρήσεων μένουν να απαντηθούν στον μέλλον με τελικό σκοπό την εξήγηση παθογενετικών μηχανισμών πολλών νοσημάτων (αυτοφλεγμονώδη – εκφυλιστικά νοσήματα).

Το ινωδογόνο συμμετέχει στους φυσιολογικούς μηχανισμούς πήξης του αίματος και η ενργοποίηση του μηχανισμού αυτού έχει σαν αποτέλεσμα τη δημιουργία ΙΝΩΔΟΥΣ παραγωγής στον σχηματισμό πήγματος αίματος.

Το ινώδες παράγεται από την ενζυματική δράση επί του ινωδογόνου ενός πρωτολυτικού. ενζύμου της ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ που παράγεται σαν αποτέλεσμα αλληλοδιαδοχικών ενζυματικών αντιδράσεων μεταξύ των παραγόντων πήξεως.

Γενικά το ινωδογόνο κατέχει διπλό ρόλο:

            1^ον είναι απαραίτητο στοιχείο για την πήξη του αίματος

            2^ον ανήκει στις πρωτεϊνες οξείας φάσης.

Η ελάττωση του ινωδογόνου προκαλεί παράταση του χρόνου προθρομβίνης (PT) με φυσιολογικά ενεργοποιημένο χρόνο Θρομβοπλαστίνης (ΑΡΤ) και εμφανίζεται βέβαια σε σύνδρομα ελάττωσης του ινωδογόνου (πρωτοπαθής ινωδόλυση – διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη).

Το μόριο του ινωδογόνου αποτελείται από 3 ζεύγη ομόζυγων πολυπεπτιδικών αλυσίδων [Αα – Ββ –γ].

Οι α & β αλυσίδες έχουν μεταξύ τους πολλά κοινά δομικά χαρακτηριστικά που αφορούν τη σύσταση τους σε αμινοξέα αλλά και στη λειτουργική συμπεριφορά τους αντίθετα με τις β&γ αλυσίδες που συμμετέχουν σε αδιευκρίνιστους ρόλους στη λειτουργία του ινωδογόνου.

Το ινωδογόνο συντίθεται στο ήπαρ. Ανήκει στις πρωτεϊνες οξείας φάσεως.

Κατά τη διάρκεια της αιμόστασης, η θρομβίνη διεγείρει τον σχηματισμό του ινώδους από το ινωδογόνου και στη συνέχεια με την παρεμβολή του σταθεροποιητικού παράγοντα του ινώδους (παρ. ΧΙΙΙ) σχηματίζεται το ινώδες (σχηματισμός θρόμβου στη θέση τραυματισμού) και της λύσεως της συνέχειας δέρματος και υποκείμενων ιστών.

Για να γίνει ομαλά η πήξη του αίματος τα επίπεδα του ινωδογόνου στο πλάσμα πρέπει να ξεπερνούν τα 100 mg/dl.

Φ.Τ: 210-375 mg/dl ♂  & 200-430 mg/dl ♀

Το ινωδογόνο χρησιμεύει σαν παράγοντας «δείκτης» φλεγμονής και έχει αναφερθεί ότι αυτό εμφανίζει εποχιακή διακύμανση [με αύξηση χειμώνα  (μέσα Φεβρουαρίου) πάνω από 1,26 g/l σχετικά με τις τιμές του καλοκαιριού η CRP εμφανίζει αύξηση 3.71 ng/l].

Υπάρχουν εποχιακές επιδράσεις, διακυμάνσεις στις ψυχικές παθήσεις – αρθρίτιδες – αρτηριακή υπέρταση που έχουν σαν αποτέλεσμα σε καρδιαγγειακά – πνευμονικά επεισόδια γνωστά από πολύ καιρό.

Η μοριακή και κυτταρρογενετική παθογένεια των μηχανισμών αυτών δεν έχει πλήρως εξηγηθεί. Πρόσφατες έρευνες απέδειξαν ότι η γονιδιακή έκφραση περιοδικώς δρώσα στα ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια, ουδετερόφιλα σε ενήλικες και παιδιά – adipose tissue όπως και φλεγμονώδης βιολογικός δείκτης του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η φυσιολογική απάντηση στον σχηματισμό του αιμοστατικού θρόμβου που δημιουργείται φυσιολογικά γίνεται με την επαρκή και επιτόπια ενεργοποίηση ινωδόλυσης, η οποία με την επούλωση του αγγείου χωρίς παράλληλη αύξηση της πλασμίνης, η οποία θα μπορούσε να αποδομήσει πρωτεΐνες του πλάσματος. Βλ. Πίνακα 1.

Γενικά η εναπόθεση ινώδους και η ινωδόλυση πρέπει να ρυθμίζονται κατά τη διαδικασία επισκευής τραυματισμένου αγγείου. Τα εκ των πραγμάτων ενδοθηλιακά κύτταρα του τοιχώματος του αγγείου απελευθερώνουν ενεργοποιητές πλασμινογόνου (πλασμινογόνο ιστών νευροκίνησης) ενεργοποιώντας την ινωδόλυση.

Η ενεργοποίηση του πλασμινογόνου καταλύει τη διάσπαση του πλασμινογόνου à πλασμίνη, η οποία διαλύει τους θρόμβους.

Η συνολική ινωδόλυση ελέγχεται από τους φυσιολογικούς αναστολείς, υπάρχοντες αναστολείς ενεργοποιητών πλασμινογόνου και πλασμίνης.

Υπάρχουν φυσιολογικές ουσίες (παράγοντες) οι οποίες αναπτύσσουν τη φυσιολογική διέγερση της πήξεως, όπως: αντιθρομβίνη ΙΙΙ àprotein S à protein C, κ.α. Ουσιαστικά οι παράγοντες θεωρούνται αντισώματα που εξουδετερώνουν τις φυσιολογικές πρωτεΐνες του μηχανισμού πήξης.

Ref.  : Ινωδογόνο ( Παράρτημα 1) Βιοχημία Σπανός, Merck Manual 19^th edition, Ινωδογόνο : Διατριβή Παπαντωνίου Αναστάσιος

ΠΛΑΣΜΙΝΟΓΟΝΟ (ΠΛΣ)

Αδρανής – διαλυτή γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος, σωματικών υγρών.

Αποτελεί πρόδρομη ουσία της πλασμίνης (πρωτεϊνική ….)

Παράγεται από το ήπαρ, διασπάται φυσιολογικά στον οργανισμό σε περίπου 2 ημερες.

Το ΠΛΣ à πλασμίνη με διάσπαση απλού πεπτιδικού δεσμού από ειδικούς ενεργοποιητές του.

Η πλασμίνη είναι πρωτολυτικό ένζυμο που διαλύει τους θρόμβους τους αίματος, με την αποικοδόμηση του ινώδους ή ακόμα και με την ανατολή σχηματισμών των θρόμβων.

Η πλασμίνη επίσης ενεργοποιεί τις κολλαγενάσες όπως και την παραγωγή του συστήματος του συμπληρώματος ενζύμων του πλασμινογόνου, έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένη συχνότητα θρομβώσεων.   

Οι εργαστηριακές αναλύσεις προσδιορίζουν το δραστικό (ικανό προς πήξη) ινωδογόνο. Η παρουσία προϊόντων αποδόμησης ινικής προκαλεί ψευδώς υψηλά επίπεδα στις ανοσοχημικές μεθόδους μέτρησης ινωδογόνου. Η συγγενής έλλειψη, ανεπάρκεια του ινοδωγόνου αποτελεί σπάνια κληρονομική νόσο που κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα.

Άτομα με κληρονομικές λειτουργικές διαταραχές ινωδογόνου (συγγενής δυσινωδογοναιμία) δεν εμφανίζουν συμπτώματα μπορεί όμως να έχουν αιμοραγική διάθεση, θρομβωτική διάθεση.

Για τη μέτρηση του ινωδογόνου χρησιμοποιούνται μέθοδοι:

• Ανοσολογικές
• Βιολογικές

Η βιολογική μέθοδος κατά Clauss υπερτερεί των υπολοίπων γιατί προσδιορίζει το βιολογικά ενεργό ινωδογόνο.

Η μέθοδος βασίζεται στο χρόνο πήξεως, αραίωσης πλάσματος κατά την προσθήκη καθαρού πυκνού πλάσματος θρομβίνης.

Λανθασμένα αποτελέσματα μέτρησης:

• Θεραπεία με ηπαρίνη
• Ύπαρξη προϊόντων αποδόμησης ινώδους  (FDP)

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ Δ-διμερών (D-dimers)

ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΑΠΟΔΟΜΗΣΗΣ ΙΝΩΔΟΥΣ (FDPs)

• Η μέτρηση των DD: Βασίζεται στην ιδιότητα της πλασμίνης να αποδομεί τον θρόμβο του ινώδους και να αποδίδει Δ-διμερή από το σταυρωτά συνδεδεμένο ινώδες.
• Μέτρηση των FDPs: Συσσωρεύσεις ορατές μακροσκοπικά όταν ο ορός αίματος ή τα ούρα του εξεταζόμενου ασθενούς αναμειχθούν με εναιώρημα σωματιδίων Latex καλυμμένων με αντισώματα (Abs) κατά των FDPs.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

ΑΝ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΧΑΜΗΛΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΙΝΩΔΟΓΟΝΟΥ ΚΑΙ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΩΝ είναι:

1. Αναγκαίος ο αντιγονικός προσδιορισμός του ινωδογόνου. Προσδιορισμός του αντιγόνου του ινωδογόνου (fibrinogen antigen turbidimetric test) σε μερικές περιπτώσεις όπου πρέπει να προσδιοριστεί αν η μεμονωμένη δράση του ινωδογόνου οφείλεται σε ανεπαρκή ποσότητα ή δυσλειτουργία του υπάρχοντος ινωδογόνου (αν πρόκειται για συγγενή ή επίκτητο δυσ-ινωδογοναιμία).
   
   
2. Επί φυσιολογικής τιμής – ιπθ δυσινωδογοναιμία
   
   
3. Αν είναι χαμηλή τιμή αντιγόνου – ιπθ. Συγγενής ή επίκτητη υποινωδογοναιμία

• Αν τα προϊόντα αποδομής ινώδους και τα διμερή είναι φυσιολογικά, πιθανή αιτία ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΟΪΝΩΔΟΓΟΝΑΙΜΙΑ
• Αν FDD & DDS είναι αυξημένο πρόκειται για διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη ή ινωδόλυση.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΙΝΩΔΟΓΟΝΟΥ

1. Ανίχνευση αυξημένων ή μειωμένων επιπέδων ινωδογόνου πλάσματος (συγγενή αίτια – επίκτητα)
2. Εκτίμηση, παρακολούθηση, θεραπευτική αγωγή (περίπτωση ενδοαγγειακής πήξης αίματος)
3. Διασταύρωση, ερμηνεία του χρόνου προθρομβίνης (INR), ενεργοποιημένου χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTΤ), χρόνου θρομβίνης.

ΑΥΞΗΣΗ ΙΝΩΔΟΓΟΝΟΥ

• Στην έμμηνο ρύση
• Χορήγηση ορών, εμβολίων
• Οξείες και χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις – λοιμώξεις.
• Νεφρωσικά σύνδρομα
• Όγκοι, πολλαπλούν μυέλωμα
• Τραύματα, εγκαύματα, κατάγματα
• Συγγενής υπερ-ινωδογοναιμία
• Κύηση
• Φυματίωση
• Νόσοι κολλαγόνου

ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΙΝΩΔΟΓΟΝΟΥ

• Έμφρακτο μυοκαρδίου
• Εγχειρίσεις
• Θεραπεία με ακτίνες Χ
• Λήψη αντισυλληπτικών
• Σκορβούτο
• Παθήσεις ήπατος, νεφρών
• Συγγενής ανεπάρκεια (νόσος αυτοσωματική υπολειπόμενη)
• Δηλητηρίαση από μανιτάρια
• Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη
• Shock
• Αιμόλυση
• Υπερ-ινωδόλυση (μεταδοτικός καρκίνος- οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία)
• Επιπλοκές κύησης
• Θρομβολυτική θεραπεία
• Τυφοειδής πυρετός
• Θεραπεία με L-ασπαργινάση