Γράφει ο
Νίκος Καλλιακμάνης

Το φάρμακο αυτό παραμένει από το 1920 που ανακαλύφτηκε σαν το ευρύτερο χρησιμοποιούμενο φάρμακο πρώτης επιλογής για την ρύθμιση του ΣΔ2 (48.000.000 χάπια καταναλώθηκαν το έτος 2010 στις ΗΠΑ).

Η μετφορμίνη δρά μειώνοντας την παραγωγή γλυκόζης από τα ηπατικά κύτταρα.

Έχει αποδεχθεί σε πρόσφατες μελέτες (έτος 2010) ότι προλαμβάνει τις καρδιαγγειακές επιπλοκές του ΣΔ (μειώνοντας την LDL χοληστερίνη και τριγλυκερίδια), ενώ η λήψη της δεν προκαλεί αύξηση σωματικού βάρους.

Άλλες ενδείξεις χορήγησης του φαρμάκου είναι :

• Με προϋποθέσεις στον Σακχαρώδη Διαβήτη κύησης.
• Θεωρείται ως δεύτερο φάρμακο θεραπευτικής επιλογής με την Clomifene (αντιοιστρογόνο) στην πολυκυστική νόσο των ωοθηκών.
• Χρήση ου φάρμακου στην λιπώδη εκφύλιση του ύπατος ερευνάται.

ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ : 50 – 60%, χορήγηση από το στόμα.

ΧΟΡΗΓΗΣΗ : διά του στόματος (per os).

ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ : 6,2 ώρες

ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ : από τα νεφρά.

ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΚΥΗΣΗΣ : C (Αυστραλία) – Β (Αμερική).

METFORMINΚΑΙ Σ.Δ.2

Το φάρμακο χορηγείται στα υπέρβαρα άτομα μα ΣΔ2.

Στα άτομα αυτά έχει βρεθεί ότι 10 χρόνια θεραπεία με Metformin μειώνει τις επιπλοκές του ΣΔ και τη συνολική θνητότητα σε ποσοστό 30% [Η σύγκριση έγινε με την αντίστοιχη θεραπεία ΣΔ2 με χορήγηση ινσουλίνης και σουλφονυλουριών (γλιβεκλαμίδη, χλωροπροταμίδη), σε ποσοστό που φτάνει το 40% στα άτομα με ΣΔ2 που αντιμετωπίζουν ΣΔ μόνον με δίαιτα].

Επίσης στα πλεονεκτήματα του φαρμάκου είναι η μείωση της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων και η παραμονή του σωματικού βάρους του ατόμου με ΣΔ στα ίδια επίπεδα (10ετής παρατηρήσεις του θέμα αυτό έδωσαν το εξής αποτέλεσμα : Η θεραπεία με Metformin του ΣΔ2 προκάλεσε αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1Kg, ενώ η θεραπεία με σουλφανολουρίες αύξησε το σωματικό βάρος κατά 3Kg και η χορήγηση ινσουλίνης κατά 5Kg. Βέβαια όλες οι παραπάνω ομάδες υπό παρατήρηση με διαφορετικούς τρόπους προσλάμβαναν τις ίδιες θερμίδες).

Άλλα πλεονεκτήματα που πρέπει να τονισθούν και που εμφανίζει η Metformin, είναι : α) ο μικρότερος κίνδυνος πρόκλησης υπογλυκαιμίας, β) σε όμοιες ομάδες ΣΔ2 σε σύγκριση με τη θεραπεία χορήγησης σουλφουλουριών και ινσουλίνης, ή Metformin διαπιστώθηκε ότι μειώνει τη θνητότητα αναλογίας καρδιακών επεισοδίων, αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων γενικά καρδιαγγειακών επιπλοκών που χαρακτηρίζουν το ΣΔ2, γ) άλλο πλεονέκτημα του φαρμάκου (υπό διερεύνηση βρίσκεται) είναι ότι η προληπτική ενέργεια που εξασκεί αντί στην εξέλιξη του προδιαβήτου προς Σακχαρώδη Διαβήτη.

Βέβαια στις περιπτώσεις αυτές : α) η εφαρμογή της δίαιτας, β) η μείωση του σωματικού βάρους (σύσταση για 7% λιγότερο), γ) η φυσική άσκηση (150΄ την εβδομάδα), είναι απολύτως απαραίτητα στοιχεία παράλληλα εφαρμοζόμενα με τη λήψη του φαρμάκου σε όλες τις περιπτώσεις «προδιαβήτου», δ) διερευνάται και πιθανολογείται δράση ανασταλτική της Metformin πάνω στα καρκινικά κύτταρα.

Έχει βρεθεί πειραματικά ότι το φάρμακο εμφανίζει σαφή δράση κατά του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων στις νεοπλασίες : μαστού – παχέως εντέρου – ωοθηκών – παγκρέατος – προστάτη – πνευμόνων.

ΤΡΟΠΟΣ ΔΡΑΣΕΩΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

Η Metformin (σκ. Glucophage) δρα μειώνοντας την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ και την απόδοση γλυκόζης στην κυκλοφορία.

Επαυξάνει τη δράση της ινσουλίνης στους ινσουλινοεξαρτώμενους ιστούς ειδικά όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι αυξημένα.

Προάγει την σύνδεση της ινσουλίνης με ους υποδοχείς της (άμεση ή έμμεση ενέργεια μέσω βελτιώσεως της γλυκαιμίας).

Μειώνει την απορρόφηση γλυκόζης από το έντερο, μειώνοντας  με τον τρόπο αυτό την μεταγευματική υπεργλυκαιμία.

Επιταχύνει επίσης την είσοδο της γλυκόζης στα κύτταρα.

ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑ – ΛΗΨΗ ΥΠΕΡΒΟΛΙΚΗΣ ΠΟΣΟΤΗΤΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

Συνήθως οι άνθρωποι μεγάλης ηλικίας είτε από άγνοια είτε από λάθος είτε από εγκεφαλική δυσπραγία λαμβάνουν μεγάλες ποσότητες φαρμάκων.

Ευτυχώς εκείνες οι δόσεις της Metformin που προκαλούν θάνατο είναι πολύ μεγάλες.

Αναφέρονται λήψεις 63.000mg (63g) του φαρμάκου (αβλεψία ή αυτοκτονία) και τα άτομα έχουν επιβιώσει.

Γενικά δοσολογία Metformin πάνω από 1.700mg μπορεί να προκαλέσει (αν και όχι συχνά) τοξικά προβλήματα.

Δόσεις πάνω από 5.000mg είναι σίγουρο ότι θα προκαλέσουν παρενέργειες.

Συμπτώματα υπερδοσολογίας του φαρμάκου

Εμετοί – Διάρροιες – Κοιλιακά άλγη – Ταχυκαρδία – Νωθρότητα – Υπογλυκαιμία.

Βέβαια η απειλητική για την ζωή είναι η ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ (Γ.Ο.) που προκαλεί το φάρμακο και οφείλεται σε αύξηση του γαλακτικού οξέως στο αίμα.

Συχνότητα της Γ.Ο. 9 στους 100.000 άτομα ετησίως από λήψη Metformin ή Phenformin (άλλη διγονανίδη) που αποσύρθηκε από την κυκλοφορία διότι προκαλούσε γαλακτική οξέωση σε μεγαλύτερα ποσοστά (40 – 64 άτομα ετησίως).

Η Metformin φυσιολογικά ελαττώνει την πρόσληψη του γαλακτικού οξέος από το ήπαρ. Έτσι, κάθε αίτιο που προάγει την άθροιση γαλακτικού οξέος και δημιουργία γαλακτικής οξέωσης, αποτελεί αντένδειξη χρήσης του φαρμάκου όπως π.χ. αλκοολισμός – καρδιακή ανεπάρκεια – αναπνευστικές νόσοι (ανεπαρκής οξυγόνωση των ιστών) – νεφρικές νόσοι.

Η παρατήρηση, ότι η Metformin αυξάνει την παραγωγή γαλακτικού οξέος στο λεπτό έντερο, γεγονός που θα δρούσε αθροιστικά και θα ενίσχυε την γαλακτική οξέωση η οποία παρατηρείται στα παραπάνω νοσήματα δεν έχει εξακριβωθεί.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

Κυριότερες παρενέργειες της Metformin είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές που προκαλεί (διάρροιες (53%), ναυτία (25%), εμετοί).

Τα γαστρεντερικά προβλήματα εμφανίζονται συχνότερα με την πρώτη χρήση του φαρμάκου ή επί αύξησης των δόσεων του φαρμάκου.

Εμπειρικά αυτά τα προβλήματα αποφεύγονται αρχίζοντας την θεραπεία με μικρές δόσεις 1 – 1.7g/ημερησίως και αύξηση σταδιακά της δόσης.

Η ΚΥΡΙΟΤΕΡΗ ΚΑΙ ΔΥΝΗΤΙΚΑ ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΑ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΕΙΝΑΙ Η ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ (μικρή ευτυχώς συχνότητα 9 στα 100.000 άτομα/ετησίως τα οποία κάνουν χρήση Metformin).

Ανεξάρτητα αυτού το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται σε οποιαδήποτε κατάσταση που αυξάνει τον κίνδυνο πρόκλησης της γαλακτικής οξέωσης π.χ. – Νεφρική ανεπάρκεια (τιμή κρεατινίνης πάνω από 1.7mg/dL) – Πνευμονική, Καρδιακή ανεπάρκεια.

Μακροχρόνια λήψη Metformin μπορεί να προκαλέσει αύξηση ομοκυστεΐνης*, έλλειψη Βιτ. Β₁₂.

* ΟΜΟΚΥΣΤΕΪΝΗ : Αμινοξύ που παράγεται από τον μεταβολισμό της μεθειονίνης. Υψηλό επίπεδο της ουσίας στο αίμα, σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αθηροσκλήρυνσης. Επίπεδα ομοκυστεΐνης μειώνονται τροφές πλούσιες σε φυλλικό οξύ.

Επίσης η λήψη Metformin ελαττώνει την θυρεοειδότροπο ορμόνη (TSH) σε άτομα που εμφανίζουν υποθυρεοειδισμό.

Οι τιμές Metformin στο αίμα, πλάσμα για παρακολούθηση θεραπείας ή υπέρβαση δοσολογίας, κυμαίνονται από 1–4mg/dL – 40-120mg/dL σε υπερδοσολογία του φαρμάκου, και 120-200mg/dL σε θανατηφόρα συμβάντα.

Συνηθισμένες μέθοδοι προσδιορισμού : Χρωματογραφία.

ΜΕΡΙΚΑ ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ

Η ομάδα των αντιδιαβητικών φαρμάκων (διγονανίδες) περιλαμβάνει τα αποσυρμένα από την κυκλοφορία φάρμακα φαινφορμίνη – Buformin – μαζί με την Metformin προέρχεται όπως σχεδόν όλα τα σύγχρονα φάρμακα από το φυτικό Βασίλειο.

Το φυτό έχει την βοτανολογική ονομασία Galera Offianallis και είναι φυτό ετήσιας παρουσίας με γρήγορη ανάπτυξη και ερμαφρόδιτα άνθη που δεσμεύουν νιτρώδη άλατα.

Το φυτό ήταν γνωστό από πολλά χρόνια, η χρήση του κυρίως ήταν για την ευοδώση της γαλακτοφορίας των αιγών. Εμφανίζεται στην επιστημονική Βιβλιογραφία το έτος 1922 ενώ το 1929 ανακαλύπτεται η δράση της στην ελάττωση του σακχάρου. Το 1950 η Metformin χρησιμοποιείται για θεραπεία της γρίππης, από τον Φιλλιπινέζο γιατρό Eusebio Y. Garcia, με παράλληλες παρατηρήσεις του, ότι η ουσία χωρίς να εμφανίζει τοξικότητα, προκαλούσε «ελάττωση του σακχάρου αίματος στα φυσιολογικά επίπεδα».

Επίσης, ο ίδιος επιστήμονας αναφέρεται στις βακτηριοστατικές κατά των ιών, κατά της ελονοσίας, αντιπυρετικές και αναλγητικές δράσεις της ουσίας αυτής.

Το έτος 1957 ο Γάλλος διαβητολόγος Jean Sterne μελέτησε τις αντιυπεργλυκαιμικές ιδιότητες της galepine ενός αλκαλοειδούς που απομονώθηκε από το φυτό Gallega officinalis και είναι ο πρώτος που χορήγησε την Metformin σε ασθενείς με Σ.Δ.

Η ονομασία της ουσιάς Glycophage προήλθε από την ιδιότητα αυτής να μειώνει, να χαμηλώνει, να «τρώει» το σάκχαρο.

Η Metformin σαν φάρμακο κατά του Σ.Δ. κυκλοφορεί το έτος 1972, στον Καναδά αλλά δεν έλαβε έγκριση από την Αμερικανική Οργάνωση Φαρμάκων (EDA) για θεραπεία του Σ.Δ.2 έως το 1994.

Το 1995 κυκλοφόρησε από την εταιρεία Bristol-Myers-Squibb στην Αμερική.

Σήμερα με την κυκλοφορία των γενοσήμων της το φάρμακο θεωρείται το πιο «λαοφιλές» συνταγογραφούμενο φάρμακο σε όλον τον κόσμο.

Η μετφορμίνη συνδυάζεται και με άλλα φάρμακα κατά του Σ.Δ. δρώντα.

Ο σκοπός αυτού του συνδυασμού, είναι : α) η μείωση του αριθμού των χαπιών (2 χάπια – 2 ουσίες σε μία συσκευασία), β) εύκολη χορήγηση αλλά και πιο ελεγχόμενη δοσολογία (συνηθισμένο φαινόμενο στις μεγάλες ηλικίες όπου εκτός από τον ΣΔ το άτομο εμφανίζει άνοια, απώλεια μνήμης, κινητικά προβλήματα, όλα αυτά έχουν τελική κατάληξη να γίνονται αλλαγές ή και παραλείψεις στη δοσολογία των λαμβανόμενων φαρμάκων).

Οι πιο γνωστοί συνδυασμοί του Glycophage (Metformin), είναι :

• Metformin + Rosiglitazone (2009). Η rosiglitazone αυξάνει την ευαισθησία των κυττάρων στη δράση της ινσουλίνης και επομένως συμπληρώνει απόλυτα της Metformin,
• Metformin + Pioglitazone,
• Metformin + Σουλφουνυλουρία (glipizide),
• Metformin + Saxagliptin,
• Metformin + Regaglinide,
• Metformin + linagliptin (2012 – Ευρωπαϊκή κυκλοφορία).

Ref. : - Wikipedia

         - Merck Man 18^th ed.