Γράφει ο
Νίκος Καλλιακμάνης

Η απόπτωση είναι μία φυσιολογική διεργασία του οργανισμού, ένας «προγραμματισμένος θάνατος» των κυττάρων του.

Εξετάζονται οι διαδικασίες που συμβαίνουν το παθολοφυσιολογικό υπόστρωμα αυτών, όπως και οι επιπτώσεις της απόπτωσης στα διάφορά νοσήματα του ανθρώπινου οργανισμού.

Η πλήρη γνώση των διεργασιών της απόπτωσης μπορεί να οδηγήσει στην αντιμετώπιση προληπτικά και θεραπευτικά μελλοντικά στο μέλλον.

Η απόπτωση αποτελεί διεργασία «προγραμματισμένου θανάτου» των κυττάρων του οργανισμού. Η απόπτωση δεν είναι ίδια με τον θάνατο, νέκρωση του κυττάρου (βλέπε πίνακα 1).

Χαρακτηριστικά κατά την διάρκεια της απόπτωσης το κύτταρο συρρικνώνεται όπως και η χρωματική, επέρχεται ρήξη της μεμβράνης των μιτοχονδρικών με τελική κατάληξη τον σχηματισμό αποπτωτικών σωματίων, τα οποία υφίστανται φαγοκύττωση (χωρίς παρουσία φλεγμονής).

Η συνολική διαδικασία της απόπτωσης είναι διαδικασία καταστροφής και είναι αιτιοενισχυόμενη και μη αντιστρεπτή.

Πίνακας 1 – Μορφολογικά Χαρακτηριστικά νέκρωσης - απόπτωσης

Βιοχημικά χαρακτηριστικά νέκρωσης - απόπτωσης

Έχουν ανευρεθεί κύτταρα τα οποία κατά τον θάνατό τους εμφανίζουν μείξη αποπτωτικών και νεκρωτικών μορφολογικών χαρακτηριστικών. Η ενδιάμεση αυτή μορφή θανάτου αποδίδεται στη διαφορετική κάθε φορά έκφραση των διεργασιών οι οποίες αλληλοεπικαλύπτονται με νεκρωτικές και αποπτωτικές διαδικασίες, με αποτέλεσμα «δευτερόπαθή νέκρωση». Αυτή η κατάσταση ονομάζεται «νεκροαπόπτωση».

Η απόπτωση προκαλείται από εξωκυττάριους και ενδοκυτταρικούς παράγονες.

Βασικοί παράγοντες οι οποίοι προάγουν την απόπτωση είναι οι διάφοροι ιοί – η ακτινοβολία – αδυναμία επιδιόρθωσης των βλαβών του DNA του πυρήνα του κυττάρου.

Η απόπτωση αποτελεί σημαντική διαδικασία και συμβαίνει στα ενήλικα όσο και εμβρυϊκά κύτταρα.

Στα έμβρυα τα κύτταρα αποπίπτουν όταν η δομή που σχηματίζουν δεν είναι πια απαραίτητη (ουρά γυρίνου, δάκτυλα των άκρων) ή στην περίπτωση διατήρησης συνολικού αριθμού των κυττάρων του οργανισμού κατά την γονιμοποίηση.

Τα νεοπλασματικά κύτταρα εμφανίζουν αντίσταση στη διαδικασία της απόπτωσης.

Αυξημένη απόπτωση όταν συμβαίνει οδηγεί στην εμφάνιση εκφυλιστικών ασθενειών.

ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Η απόπτωση σαν λέξη αποτελεί μία από τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες λέξεις στην Ιατρική, Βιολογία, Μοριακή Γενετική έχουν αναφερθεί 20.000 αναφορές!!!

Η λέξη αναφέρεται ήδη από τον Ιπποκράτη, Γαληνό, Ρωμαίους συγγραφείς.

Τον θάνατο του κυττάρου μετά φυσιολογική ανάπτυξη του οργανισμού, περιέγραψε για πρώτη φορά ο Glucks το έτος 1951.

Το έτος 1971 στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο παρατηρείται το φαινόμενο «νέκρωση εκ συρρίκνωσης» των κυττάρων.

Το έτος 1972 οι Kent και Searle σε εξάρσεις φιλολογικών εμπνεύσεων παρομοιάζουν την προγραμματισμένη απομάκρυνση των κυττάρων από τον οργανισμό σαν «τα φύλλα που ο άνεμος χάμα δις λέει»και εμπευσμένοι από την Ιλιάδα έδωσαν το όνομα απόπτωση!!!

ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ

Πριν η πραγματική διαδικασία της απόπτωσης λάβει χώρα σήματα αποπτωτικά πρέπει να ωθήσουν τις ρυθμιστικές πρωτεϊνες που ενεργοποιούν το μονοπάτι της απόπτωσης.

Στο στάδιο αυτό τα σήματα μπορεί να προκαλέσουν είτε τον κυτταρικό θάνατο είτε την διακοπή της διαδικασίας με τελικό σκοπό τη διατήρηση ζωής του κυττάρου.

Πολλές πρωτεϊνες συμμετέχουν σητν απόπτωση αλλά 2 θεωρούνται οι κυριώτερες μέθοδοι ρύθμισης : α) η στόχευση της λειτουργικότητας των μιτοχονδρίων (μονοπάτι εκ των έσω), β) η άμεση με τη μεταβίβασητου σήματος μέσω πρωτεϊνών προσαρμογών έναρξης απόπτωσης.

Ένα άλλο εξωγενές μονοπάτι ενεργοποίησης της διαδικασίας απόπτωσης αποτελεί η αύξηση της συγκέντρωσης ιόντων Ca στο εσωτερικό του κυττάρου, που προκαλεί απόπτωση μιάς πρωτεϊνης συνδεδεμένης με το Ca της καλπαϊνη*.

Το μιτοχόνδριο είναι το μέρος του κυττάρου όπου πραγματοποιείταιη αερόβιος αναπνοή.

Οι πρωτεϊνες της απόπτωσης δρουν στα μιτοχόνδρια με πολλούς τρόπους. Είτε με τον σχηματισμό πόρων πάνω στη μεμβράνη αυξάνοντας έτσι την διαβατότητα. Έιτε αυξάνουν την διαπερατότητα της μεμβράνης των μιτοχονδρίων με αποτέλεσμα απελευθέρωση ρυθμιστικών ουσιών απόπτωσης (SMACs: Small Mitoxondria Derived Activator of Caspases*: πρωτεϊνες εκ μιτοχονδρίων προερχόμενες) που ενεργοποιούν τις κασπάσες.

*Κασπάσες : Πρωτεϊνες με ρόλο πρωτεασών. Υπάρχουν 2 είδη. ΕΝΑΡΚΤΗΡΙΕΣ ΚΑΣΠΑΣΕΣ : 8, 9, 10, 2 ΚΑΘΟΡΙΣΤΕΣ ΚΑΣΠΑΣΕΣ 3, 6, 7 : Η ενεργοποίηση των κασπάσων που μετέχουν στην έναρξη της απόπτωσης απαιτεί πρόσδεση, σύνδεση με συγκεκριμένες πρωτεϊνες προσαρμογής.

Και μετά ενεργοποιούναι από τις κασπάσες έναρξης. Οι ενεργές πλέον πρωτεϊνες καθοριστές ενεργοποιούν κατόπιν άλλες πρωτεϊνες εντός του κυττάρου που τελικό στόχο το πρόγραμμα απόπτωσης.

Η άμεση εκκίνηση των μηχανισμών απόπτωσης στα θηλαστικά περιλαμβάνει 2 θεωρίες – 2 μοντέλα.

Η πρώτη θεωρία υποστηρίζει ότι η απόπτωση προκαλείται από τον παράγοντα νέκρωσης όγκου (Tumor necrosis factor), ενώ η δεύτερη θεωρία υποστηρίζει τη σύνδεση Fas – σύνδεση Fas) και τα 2 μοντέλα περιλαμβάνουν τους υποδοχείς TNF να συνδέονται με εξωγενή σήματα (TNF : Παράγοντας νέκρωσης όγκου). Κυτοκίνη που παράγεται από ενεργοποιημένα μακροφάγα και Τ- λεμφοκύτταρα και αποτελεί τον κύριο εξωκυττάριο ενδιάμεσο παράγοντα της απόπτωσης.

Τα σωματικά κύτταρα του ανθρώπου έχουν 2 υποδοχείς TNF-R1, TNF-R2.

Η πρόσδεση του TNF στον TNF-R1 αποτελεί μονοπάτι εκκίνησης της απόπτωσης (ενεργοποίηση κασπάσων μέσω των πρωτεϊνών περιοχή θανάτου (TNF receptor – associated death domain TRADD του FAS (Fas associated death domain protein).

Η πρόσδεση αυτή οδηγεί έμμεσα στην ενεργοποίηση Παραγόντων μεταγραφής οι οποίοι σχετίζονται με την επιβίωση του κυττάρου και την αντίδραση του οργανισμού σε φλεγμονές.

Η σύνδεση FAS με αποδέκτη FAS (πρωτεϊνη μεμβράνης του κυττάρου η οποία ανήκει στην οικογένεια TNF) μέσω κασπάσων πυροδοτεί την απόπτωση ενώ σε άλλους τύπους κυττάρων προκαλεί την απελευθέρωση προαποπτωτικών παραγόντων από τα μιτοχόνδριακαι και ενεργοποίηση της κασπάσης – 8.

Μετά την ενεργοποίηση των μηχανισμών απόπτωσης στα κύτταρα των θυλαστικών εγκαθίσταται ισορροπία μεταξύ των παραγόντων στου σταδίου προ και μετά απόπτωσης. Οι παράγοντες προαπόπτωσης απαιτούνται για την αύξηση της διαπερατότητα της μεμβράνης των μιτοχονδρίων με συμμετοχή ενεργοποιείται των καστάσων (κυττόχρωμα c κ.α.)

Η απομάκρυνση των νεκρών κυττάρων γίνεται από τα γειτονικά φαγοκύτταρα. Στα τελευταία στάδια της απόπτωσης τα κύτταρα εμφανίζουν στην επιφάνεια τους μόρια που αναγνωρίζονται από τα φαγοκύτταρα. Μετά την αναγνώριση το φαγοκύτταρο αναδιοργανώνεται όσον αφορά κυτταρικό σκελετό του ώστε να προκληθεί ενδοκυττάρωση.

Η απομάκρυνση των νεκρών κυττάρων από τα φαγοκύτταρα συμβαίνει χωρίς να προκληθεί φλεγνονώδες αντίδραση.

Παρά της πολύ αξιόλογες προόδους των τελευταίων 10ετών η πλήρης κατανόηση του συνόλου των μηχανισμών που συμμετέχουν, προκαλούν διατηρούν την απόπτωση δεν είναι δυνατή.

Επίσης το σύνολο των γνώσεων που υπάρχουν δυσχεραίνεται από την πολυπλοκότητα και το πλήθος των ουσιών και μορίων τα οποία προκαλούν και ελέγχουν την ενεργοποίηση της απόπτωσης.

Η πολυπλοκότητα αυτή επιτείνεται και στο γεγονός ότι οι ίδιες οδοί, μετέχουν και χρησιμοποιούνται και για τη μετάδοση βιολογικών σημάτων (τροφικοί παράγοντες, ορμόνες, φάρμακα) καθώς τα σήματα αυτά μπορεί να ενεργοποιήσουν τα γειτονικά κύτταρα με κατάληξη την αναστολή του «προγραμματισμένου θανάτου» του κυττάρου.

ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΟΙ ΟΠΟΙΕΣ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ

• AIDS
• Νευροεκφυλιστικές διαταραχές
• Νόσος Parkinson
• Νοσος Huntington
• Μελαχρωματική αμφιβληστροειδοπάθεια
• Εκφύλιση παρεγκεφαλίδας
• Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα
• Απλαστική αναιμία
• Ισχαιμία
• Έμφαγμα μυοκαρδίου
• Εγκεφαλικό επεισόδιο
• Ηπατοπάθειες
• Αλκοόλης χρήση
• Τοξιναιμία

ΓΟΝΙΔΙΑ ΤΑ ΟΠΟΙΑ ΕΝΕΧΟΝΤΑΙ ΣΤΟΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟ ΤΗΣ ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ

ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΟΙ ΟΠΟΙΕΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΑΠΟΠΤΩΣΗ

• Νεοπλασία
• Λεμφώματα
• Λευχαιμία
• Καρκινώματα με μετάλλαξη p53
• Ορμονοεξαρτώμενοι όγκοι (καρκίνος μαστού – προστάτη – ωοθηκών)
• Αυτοάνοσες διαταραχές, αυτοάνοσο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο (σύνδρομο canale-Sruth*)

Canale – smith σύνδρομο : αυτοάνοσο λεμφοϋπεριπλαστικό σύνδρομο οφείλεται σε ελαττωματική απόπτωση.

• Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
• Σπεραματονεφρίτιδα από ανοσοσμπλέγματα
• Ενδοκρινικές διαταραχές και διαταραχές μεταβολισμού
• Νόσος Graves
• Θυρεοειδίτιδα Hashimoto
• Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι
• Οστεοπόρωση
• Ιογενείς λοιμώξεις
• Ερπητοϊοί
• Ιοι Pox (coupox virus)
• Αδενοϊοί
• Διαταραχές ανάπτυξης.

Γενικά υπάρχουν 2 κύριες οδοί που οδηγούν σε απόπτωση :

α) η Θετική επαγωγή μέσω της σύνδεσης ενός υποκατάσταση σε υποδοχέα της μεμβράνης του κυττάρου.

β) Αρνητική επαγωγή : απώλεια της κατασταλτικού σήματος

στην β περίπτωση (αρνητική επαγωγή της απόπτωσης) τα κύτταρα προγραμματίζονται να πεθαίνουν, όταν σταματάνε να δέχονται σήματα επιβίωσης από το περιβάλλον τους.

Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν οι νευρώνες οι οποίοι οδηγούνται αυτόματα σε απόπτωση, όταν σταματούν να λαμβάνουν ηλεκτρικά ερεθίσματα ή αν στερηθούν της νευροτροφικής παραγωγής.

Στη θετική επαγωγή της απόπτωσης (Instructive Apoptosis) οι μηχανισμοί σημάτων οδηγούν το κύτταρο άμεσα στο θάνατο. Αυτό παρατηρείται κατά την εξάλειψη των ενεργοποιημένων περιφερικών Τ- κυττάρων στο τέλος μίας ανοσολογικής αντίδρασης, με αποτέλεσμα τη διατήρηση της ομοιόστασης των λεμφοκυττάρων στην περιφέρεια.

Ref. : - Βικιπαιδεια

        - Merck Man 19^th ed.

        - Radial Refer