Γράφει ο
Νίκος Καλλιακμάνης

Πολλές φορές ένας ασθενής επισκέπτεται το γιατρό του γιατί εξακριβώνει μία διάχυτη "μελάγχρωση”  ένα διάχυτο “μαύρισμα” της επιδερμίδας του χωρίς να έχει εκτεθεί πρόσφατα στην ηλιακή ακτινοβολία.

Η μελάγχρωση όμως αυτή μπορεί να οφείλεται και να προκαλείται από νοσήματα όπως: 1 Αιμοχρωμάτωση 2 Addison’s νόσο 3 Μεταστατικό καρκίνωμα.

Τις περισσότερες φορές τα νοσήματα που προκαλούν την μελάγχρωση αυτή προκαλούν γενικά και ειδικά συμπτώματα αλλά υπάρχουν και περιπτώσεις όπου η μελάγχρωση αποτελεί το πρωτεύον σύμπτωμα.

ΑΙΜΟΧΡΩΜΑΤΩΣΗ (ΑΜΧ)

Η ΑΜΧ κληρονομείται κατά τον αυτόσωμο υπολειπόμενο χαρακτήρα και συνήθως προέρχεται από μετάλλαξη στο HFE γονίδιο του  χρωμοσώματος 6. Η τροποποίηση οδηγεί σε αντικατάσταση της τυροσίνης με κυστεΐνη στην θέση 282 (C282Y) στην περιοχή του γόνου που ρυθμίζει και αλληλοεπιδρά με την παραγωγή Β2-μικροσφαιρίνης.

Έτσι η πρωτεΐνη HFE, παίζει ένα σπουδαίο ρόλο, στις διεργασίες μεταβολισμού των κυττάρων του 12δάκτυλου όπου καθορίζονται οι αποθήκες Fe του συνολικού οργανισμού.

Η μετάλλαξη της HFE πρωτεΐνης ελατώνει την επιφάνεια έκφρασης του συμπλέγματος MFE-Β2-microglobin στα κύτταρα των αδενικών κοιλοτήτων του εντέρου και αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την μειωμένη πρόσληψη Fe από την κυκλοφορία (μειώνει την χημική σύνθεση των υποδοχέων της τρανσφερίνης και επιδρά ως προς την πρόσληψη του Fe) και έμμεσα αυξάνει την ρύθμηση την metal-transporter 1 και ferroportin-1 στα κύτταρα του αυλού των λαχνωτών τμημάτων του εντέρου με αποτέλεσμα την αυξημένη απορρόφηση Fe από το έντερο.

Ποσοστό 85% των ασθενών που εμφανίζουν αιμοχρωμάτωση είναι ομόζυγοι για την μετάλλαξη (282Υ). Την porphyria cutanea tarda εμφανίζουν τα άτομα με C282Y ή H63 μετάλλαξη.

Συγχνότητα στην Βόρεια Αμερική και Βόρεια Ευρώπη στους λευκούς πληθυσμούς κυμαίνεται στο 7%.

Πρέπει να σημειωθεί ότι από τον πληθυσμό αυτό το 0.5% των ομοζυγωτικών, το 80% εμφανίζει βιοχημικές ενδείξεις υπερφόρτησης Fe χωρίς παρουσία κλινικών συμπτωμάτων.

Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι η συχνότητα εμφάνισης μετάλλαξης υπολογίζεται σε ποσοστό 7% στη λευκή φυλή της Βόρειας Αμερικής και Ευρώπης με εμφάνιση ποσοστού 0,5% ομοζυγωτικών ατόμων από τα οποία πάνω από ποσοστό 88% θα εμφανίσουν βιοχημικές ανωμαλίες υπερφόρτωσης Fe, αλλά ελάχιστοι εμφανίζουν κλινικά συμπτώματα.

Αντίθετα η μετάλλαξη του γονιδίου συμβαίνει σπάνια στους Αφρικο-αμερικάνους και Ασιατο-αμερικάνους.

Επίσης έχουν εξακριβωθεί και άλλες μεταλλάξεις σε μικρότερη αναλογία του HFE γονιδίου (θέση 63 - H63D και 565C). H63D ομοζυγώτες που δεν εκδήλωσαν αιμοχρωμάτωση, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης Πλαγίας Μυατροφικής Σκλήρυνσης. Μείωση εκφράσεως σύνθεσης της hepcidin που είναι η κυριώτερη ορμόνη που καθορίζει κινητική Fe, φαίνεται να είναι ο κύριος παθογενετικός παράγοντας σε όλες τις μορφές της ΑΜΧ.

Η ΑΜΧ χαρακτηρίζεται από αυξημένη εναπόθεση Fe υπό μορφήν αιμοσιδηρίνης στο ήπαρ, πάγκρεας, καρδιά, επινεφρίδια, όρχεις, υπόφυση, νεφρούς.

Η εναπόθεση χρωστικής που εμφανίζει απόχρωση γκρί-κεραμυδί που οφείλεται στο Fe, καφέ που οφείλεται σε εναπόθεση μελανίνης, είναι πιό εμφανής στις περιοχές που είναι εκτεθειμένες στην ηλιακή ακτινοβολία. Η υπέρχρωση αυτή μπορεί να εμφανιστεί και στους βλεννογόνους.

Η ΑΜΧ είναι πιο συχνή στους άνδρες και εμφανίζεται σε ηλικίες 30-50 ετών.

Η ΑΜΧ μπορεί να εξελιχθεί σε κίρρωση ήπατος και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Η κίρρωση ήπατος εμφανίζεται κυρίως στα άτομα που καταναλώνουν υπέρμετρα αλκοόλη ή εμφανίζουν μη αλκοολική λιπώδη εκφύλιση ύπατος και είναι παχύσαρκοι.

Ηπατική, παγκρεατική ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπογοναδισμός, διαθητική αρθροπάθεια, συνοδεύουν συχνά της ΑΜΧ.

Οι ετεροζυγωτές δεν εμφανίζουν κίρρωση αν δεν μολυνθούν από ιογενείς ηπατίτιδες ή πάσχουν από μη αλκοολική στεατονέκρωση ήπατος.

Υπάρχει μία σπάνια μορφή ΑΜΧ που εμφανίζεται σε νεανικές ηλικίες η οποία χαρακτηρίζεται από μεγάλη εναπόθεση Fe, καρδιακή δυσλειτουργία, υπογοναδοτροπικό, υπογοναδισμό  και μεγάλη θνησιμότητα.

Οφείλεται η μορφή αυτή ΑΜΧ στην μετάλλαξη C282T και συνδέεται με μετάλλαξη του γονιδίου στο χρωμόσωμα 1qHJV, με αποτέλεσμα να παράγεται μία πρωτεΐνη (hemojuvelin) ή μετάλλαξη του γονιδίου HAMP, που ρυθμίζει παραγωγή hepcidin.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΑΜΧ

Η έναρξη της νόσου εμφανίζεται μετά την ηλικία των 50 ετών (πιό σύντομα στον ανδρικό από τον γυναικείο πληθυσμό).

Η διάγνωση της νόσου με τον έλεγχο των Βιοχημικών εξετάσεων και εκτιμήσεις του Fe και μπορεί να προηγείται πολλά χρόνια πρίν.

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΑΜΧ

• Πρόωρα συμπτώματα δεν είναι ειδικά (εύκολη κόπωση, διάχυτες αρθραλγίες).
• Στην εξέλιξη της νόσου εμφανίζονται αρθροπάθειες, ηπατομεγαλία, ηπατική ανεπάρκεια, υπέρχρωση επιδερμίδας, διόγκωση καρδίας (παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας, διαταραχές αγωγιμότητας), σακχαρώδης διαβήτης με τις επιπλοκές του, σεξουαλική ανεπάρκεια στους άνδρες.

Οι ομόζυγοι C282Y εμφανίζουν κυρίως εκδηλώσεις από το ήπαρ, και όχι σακχαρώδη διαβήτη ή αρθρίτιδα ή εκδηλώσεις από τον καρδιακό μύ.

Κιρσορραγία όπως και εξέλιξη και ανάπτυξη καρκίνου ήπατος, σε ποσοστό 15%-20% εμφανίζονται.

Επίσης οι ασθενείς με ΑΜΧ είναι επιρρεπείς στις λοιμώξεις με τα μικρόβια : Vibrio Vulnificus, Listeria monocutogenes, Yersinia exterocolitica και άλλα μικρόβια τα οποία “φιλούν” τον σίδηρο.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΑΜΧ

1. Επηρεασμός ηπατικών ενζύμων (ASΤ – SAP).
2. Αυξημένος Fe ορού με μεγαλύτερη του 50% κορεσμό τρανσφερρίνης στους άνδρες και 45% στις γυναίκες (μετά από ολονύκτια νηστεία).
3. Αύξηση της φερριτίνης του ορού. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΚΟΡΕΣΜΟΣ Fe ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚH ΦΕΡΡΙΤΙΝΗ ΔΕΝ ΑΠΟΚΛΕΙΟΥΝ ΤΗΝ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΑΙΜΟΧΡΩΜΑΤΩΣΗΣ αλλά AST είναι φυσιολογική και δεν εμφανίζεται διόγκωση ήπατος. Πιστεύεται ότι η εξέλιξη προς κίρρωση ήπατος είναι μικρή στα άτομα αυτά.

Η ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΣΥΝΙΣΤΑΤΑΙ ΣΕ ΟΛΟΥΣ ΤΟΥΣ ΑΡΡΩΣΤΟΥΣ ΠΟΥ ΕΜΦΑΝΙΖΟΥΝ ΥΠΕΡΦΟΡΤΩΣΗ Fe, ΑΚΟΜΑ ΚΑΙ ΑΝ ΑΥΤΟΙ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΟΜΟΖΥΓΟΙ ΓΙΑ C282Y.

Η ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΣΤΗΝ ΑΜΧ χαρακτηρίζεται από εκσεσημασμένη εναπόθεση Fe στα ηπατικά κύτταρα και χοληφόρους ήπαρ.

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ

MRI & C.T. καταδεικνύουν αλλοιώσεις συμβατές με άθροιση Fe στο ήπαρ. Ειδικά η MRI μπορεί να υπολογίσει και τις αθροίσεις του Fe στο ήπαρ.

TEST για τυχόν HFE μετάλλαξη συνιστόνται σε κάθε ασθενή με αποδείξεις υπερεπάρκειας Fe και στους συγγενείς ατόμων με διαγνωσμένη αιμοχρωμάτωση.

ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ

Απαραίτητη να γίνει σε ομοζυγώτες C282Y, για να αποκλειστεί η κίρρωση ήπατος. Η ΒΙΟΨΙΑ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΜΗ ΓΙΝΕΙ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΦΕΡΡΙΤΙΝΗ <1000mcg/l.
Ενώ ο ΗΠΑΤΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ Fe (περιεκτηκότητα Fe κατά gr. ήπατος μετατρεπόμενος σε micromoles και διαιρούμενος με την ηλικία τους ασθενούς) ΓΕΝΙΚΑ ΕΙΝΑΙ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟΣ του 1.9.
Το 5% των ατόμων με κληρονομική αιμοχρωμάτωση έχουν κίρρωση ήπατος. Γενετικό test συνιστάται στα άμεσα συγγενικά μέλη (1ης γενιάς) – τέκνα πασχόντων.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΜΧ

Έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία πριν εξελιχθεί η νόσος σε κίρρωση έχει μεγάλη σημασία.

Οι πάσχοντες από ΑΜΧ πρέπει να αποφεύγουν τροφές πλούσιες σε Fe (κόκκινο κρέας – αλκοόλη – BIT C – Θαλασσινά – συμπληρώματα per os Fe).
ΦΛΕΒΟΤΟΜΙΕΣ κάθε εβδομάδα κατά τις οποίες αφαιρούνται 250-500ml αίματος (περιέχουν περίπου 250mg Fe), πρέπει να γίνονται στους ασθενείς 1. με τιμή φερριτίνης πλάσματος 1000 mcg/l, 2. Ασθενείς με αυξημένο κορεσμό Fe νηστείας.

Οι φλεβοτομίες συνεχίζονται για διάστημα 2-3 ετών ώστε να επέλθει μείωση των αποθηκών Fe του οργανισμού. Οι θεραπευτικοί αυτοί χειρισμοί ελέγχονται από την εξέταση Hct και Fe ορού.

Όταν επιτευχθούν κορεσμός Fe <50% και επίπεδα φερριτίνης <50mcg/l τότε φλεβοτομίες διατήρησης που θα γίνονται κάθε 2-4 μήνες.

Ο χημικός παράγοντας deferoxamine χορηγείται στους ασθενείς με ΑΜΧ και αναιμία και σε εκείνους που εμφανίζονται αιμοσιδήρωση από θαλασσαμία κυρίως και δεν συνιστώνται οι φλεβοτομίες.

Η χορήγηση του φαρμάκου γίνεται IV ή υποδορίως σε δοσολογία 20-40mg/kgr/l σε 24 ώρες (η θεραπεία αυτή μπορεί να κινητοποιήσει 30mg Fe ημερησίως).

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΑΜΧ

Αρθροπάθειες – Σακχαρώδης Διαβήτης – Καρδιακή ανεπάρκεια – Πλαία υπέρταση – Υπολειτουργία υπόφυσης και οι επιπλοκές αυτές χρειάζονται θεραπεία.

Η θεραπευτική αντιμετώπιση της ΑΜΧ (κυρίως η φλεβοτομία και αφαίμαζη αίματος) έχει βελτιώσει σημαντικά τις επιπλοκές της ΑΜΧ.

Έτσι στο προκιρρωτικό στάδιο η εφαρμογή αυτή προλαμβάνει-επιβραδύνει την εμφάνιση κίρρωσης. Επίσης, οι διαταραχές καρδιακής αγωγιμότητας και οι ανάγκες σε ινσουλίνη βελτιώνονται σημαντικά.

ΟΙ ΚΙΡΡΩΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΞΕΤΑΖΟΝΤΑΙ ΣΕ ΤΑΚΤΑ ΧΡΟΝΙΚΑ ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ (πιθανότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος).

Η μεταμόσχευση ήπατος μπορεί να γίνει στην ΑΜΧ και αυξάνει το προσδόσημο επιβίωσης των αρρώστων με ΑΜΧ, αλλά γενικά το προσδόσημο είναι μικρότερο των μεταμοσχεύσεων ήπατος από άλλα αίτια.

Σημαντικές επιπλοκές για την μεταμόσχευση ήπατος στην ΑΜΧ είναι οι καρδιακές επιπλοκές και αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων.

ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΜΧ

Τα παιδιά ατόμου με C282Y ομόζυγου, εξετάζονται μόνον στην περίπτωση κατά την οποίαν ο/η σύζυγος έχει C282Y ή H63D μετάλλαξη.

Η προταθείσα εφαρμογή προληπτικής εξέτασης συνολικών πληθυσμών άνω των 20 ετών, δεν εφαρμόζεται διότι κρίθηκε τελικά ότι η θνητότητα και νοσηρότητα της ΑΜΧ είναι μικρή και προκαλεί μικρό ποσοστό θανάτων στο γενικό πληθυσμό.

Πάντως, οποιαδήποτε περίπτωση :
1. Δυσεξήγητης χρόνιας ηπατοπάθειας
2. Αρθρίτιδας
3. Σεξουαλικής ανεπάρκειας
4. Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 και πιθανόν και ΙΙ
ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΞΕΤΑΖΟΥΝΤΑΙ ΓΙΑ ΤΥΧΟΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ Fe (A.M.X.).

Ref. – Mcr. Man 18th ed
- Cur. Diag. In eat 2009